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骨与关节感染性疾病临床抗菌药物选择应用

蔡长春   李景苏   侯艳宁 (中国人民解放军白求恩国际和平医院药剂科 石家庄050082)
关键词 骨与关节感染 抗菌药物 选择
中图分类号:R978.1  文献标识码:A  文章编号:1008-2049X(2003)04-202362-03


    骨与关节感染性疾病主要包括急性骨髓炎、慢性化脓性骨髓炎、非典型慢性化脓性骨髓炎、化脓性关节炎。其类型可分为原发性感染、潜在性感染、医源性感染。骨与关节感染目前仍是一种常见的对病人威胁较大的疾病,任何一种骨与关节感染性疾病的治疗,都存在着抗菌药物的选择应用问题,当临床诊断明确并具有使用抗菌药物的适应症时,其选择可从以下几个方面考虑。

1 选择在骨和关节组织中可达到有效治疗浓度的抗菌药物
    由于骨本身构造的特殊性,给药物的穿透带来许多困难,使大多数抗菌药物不易进入到骨组织中去,在骨组织中浓度很低,达不到治疗目的,因此在治疗骨感染疾病时,要特别注意抗菌药在骨组织中的分布情况。

    目前有资料证实能在骨或关节组织中达到有效治疗药物浓度的抗菌药物有林可霉素、克林霉素、磷霉素、褐霉素、氟喹诺酮类、万古霉素,这些药物在骨组织中可达到杀灭病原菌的有效药物浓度,骨组织中药物浓度可达血浓度的0.3~2倍[1]。青霉素类和头孢菌素类采用大剂量时在骨中也可达到一定浓度。而氨基苷类、红霉素等则渗入关节滑囊中的浓度较低[1]

    林可霉素与克林霉素在体内分布较广,尤其在骨组织中的浓度高于其它抗菌药物,林可霉素在骨组织浓度可达1.1~16.6mg•kg-1,克林霉素在骨组织中浓度可达1.3~11mg•kg-1,口服克林霉素在关节液中浓度可达2.0~2.8mg•L-1[2],抗菌作用克林霉素较林可霉素强4~6倍。有文献将克林霉素列为治疗金葡菌骨髓炎的首选药[3]。林可霉素与克林霉素的抗菌谱相似,对G+球菌及厌氧菌

    有很强的抗菌活性。磷霉素与褐霉素两药物均可口服,在骨中均可达到有效治疗浓度,磷霉素用于治疗G+菌所致的骨髓炎,褐霉素用于治疗葡萄菌属所致的骨髓炎。大部分氟喹诺酮类药物对骨组织和关节组织也有很好的渗透性,在一项兔体内的G-菌实验性关节炎研究中[4],比较了环丙沙星和庆大霉素的疗效,采用致病性耐血清大肠杆菌,结果显示血清和关节中的环丙沙星的最高浓度一直高于对大肠杆菌的杀灭浓度,疗效优于庆大霉素。Noreden和Shinners用环丙沙星和妥布霉素治疗绿脓杆菌引起的骨髓炎,4周后环丙沙星的治愈率达95%,而妥布霉素的治愈率只有6%。氟喹诺酮类药物对G-杆菌的体外抗菌活性,以环丙沙星最高,其次为左氧氟沙星、氧氟沙星、再次为洛美沙星、氟罗沙星、诺氟沙星、依诺沙星和培氟沙星。对G+球菌也有抗菌活性,但其活性明显低于肠杆菌科细菌,以左旋氧氟沙星疗效最高,其次为环丙沙星和氧氟沙星[1] 。

    青霉素类和头孢菌素类在骨组织中也可达到有效的治疗浓度,且有些药物在骨组织中的维持时间较长,文献报道[5]家兔分别经静脉推注头孢拉定庆大霉素、环丙沙星均相当于33mg•kg-1,不同时间处死动物取骨及关节标本测定组织中的浓度,结果表明3种抗菌药中以头孢拉定在骨组织中的渗透性最好,其浓度远远超过致病菌的MIC,维持时间长,3h测骨与关节组织浓度,分别为(15.14+8.33Lg•g-1和(34.56+16.89)Lg•g-1,而3h的血清浓度为(0.83+0.15)Lg•ml-1。另有实验证实[6]采用鸡急性血源性骨髓炎模型进行4周抗生素治疗对照研究,结果发现青霉素+庆大霉素组治疗由耐青霉素金葡菌引起的急性血源性骨髓炎效果并不理想而邻氯青霉素组效果甚好。一组选择10例人工股骨头置换术的患者[7],在术前30min并于术后每12h匀速静滴头孢唑啉钠2g,共6次,定时测定骨及骨髓腔组织的药物浓度,结果证明上述组织中药物浓度均超过MIC数倍至数十倍,给药后40~5min取材的骨组织药物浓度高,股骨髓腔组织药物浓度高于股骨头处。青霉素类和头孢菌素类如甲氧西林、双氯西林、头孢呋辛、头孢孟多、头孢噻肟、头孢曲松、头孢他定等均可在骨组织中达到有效治疗浓度。去甲万古霉素及万古霉素给药后可迅速分布到骨组织,因其耳毒性和肾毒性较大,一般不作为一线抗菌药物使用,仅用于严重的G+细菌感染,特别是对其它抗菌药物耐药或疗效差的耐甲氧西林金葡菌或表皮葡萄球菌、肠球菌所致的骨组织感染的治疗。因此,在治疗骨科感染性疾病时,应根据病源菌的敏感性选用上述骨组织浓度高的抗菌药物。

2 选择对致病菌敏感且不易产生耐药的抗菌药物
    以往认为骨科感染最常见的致病菌是金黄色葡萄球菌,占76%~91%,其次是链球菌,约占4%~14%,表皮葡萄球菌约占10%左右[8]。近年来由于抗菌药的广泛应用,使得主要致病菌的种类发生了变化。对1055例骨科感染性疾病的细菌培养结果发现[9],G-细菌感染率急剧上升达78.02%,而G+细菌的感染率下降为20.84%;致病菌排位假单胞菌占主导地位达40.08%,大肠杆菌达14.12%,居第位,金黄色葡萄球菌为11.93%。另有文献报道[10]骨科感染菌种由60年代70%~75%为G+细菌,发展至90年代51.7%~78%为G-菌。常见致病菌的改变相应导致了敏感抗菌药的变化。

    李家泰[11]发表的临床分离888株致病菌对种β2内酰胺类抗生素耐药调查并进行了6种头孢菌素与亚胺培南对9个城市(北京、天津、石家庄、太原、杭州、成都、重庆、广州、南宁)医院收集的上述致病菌的体外抗菌比较,结果表明21种细菌88株致病菌中只有沙雷菌属、绿脓杆菌与大肠杆菌对亚胺培南产生少数耐药菌株,耐药率分别为5.9%,1.9%和0.5%;509株临床分离的金黄色葡萄球菌中检出耐甲氧西林菌105株,耐药率为20.6%,金黄色葡萄球菌对苯唑西林、头孢唑啉的耐药率分别为21.6%和15.1%,对头孢哌酮的耐药率为11.4%,对庆大霉素和阿米卡星耐药率分别为39.1%与24.4%,对红霉素耐药率为59.5%,对利福平、环丙沙星和去甲万古霉素耐药率分别为2.6%,3.5%,6.1%,在被测的12种抗菌药物中金黄色葡萄球菌对亚胺培南的耐药率最低为2%。

     李冬梅等[12]报告了1997~1999年医院临床分离的803株G-杆菌的耐药性。耐药率亚胺培南为10%、头孢他啶27%、氨曲南30%、氨苄青霉素90%、四环素78%、头孢唑啉73%。氟喹喏酮类对大肠杆菌的平均耐药率为30%~50%,最高达80%。

    耐药产生的一个重要原因,是抗菌药物的大量使用及不合理应用。因此,在骨科抗感染治疗中,针对敏感菌选择抗菌药是一个关健的环节,首先在致病菌明确时,要考虑致病菌的敏感性和药物在骨组织中的浓度,再针对感染的部位进行选择;当致病菌不明确时,要先做细菌学检查和药敏试验,在结果未报告前可根据临床经验用药,待细菌学检查和药敏报告出来后,则主要选择骨组织浓度高,起效快的杀菌抗菌药。其次要考虑给药的剂量和方法。药物的杀菌效力与浓度在一定范围内呈正比关系,特别是对抗菌药物难渗透进去的骨和关节组织,足够的、有效的杀菌浓度尤为重要,选择杀菌药比选择抑菌药抗感染效果要好得多。一般来说,β2内酰胺类抗生素毒性小,可增加剂量使用,增加给药次数,延长MIC以上时间(TimeaboveMIC)的给药方法。克林霉素静脉给药:轻、中度感染600~1200mg•d-1;重度感染1200~2400mg•d-1。儿童每日20~40mg•kg-1,均分2~3次静滴,用0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释成<6mg•ml-1浓度的药液,静滴30分钟。氟喹诺酮类药物在高浓度范围内呈现出浓度依赖性杀菌作用和较强的抗菌后效应,可采取一日1~2次给药方案。青霉素、林可霉素、克林霉素、喹诺酮类、褐霉素易产生耐药性,临床使用时可与其他药物联合给药。为了保证血液及骨组织中抗菌药有足够的杀菌浓度,在发病最初的1~2周内应采用静滴给药。

3 选择不良反应小的抗菌药物
    急性化脓性关节炎和急性血源性骨髓炎的抗菌药治疗一般为3~4周,而对于慢性骨与关节感染疗程可延长至2~3个月不等,骨与关节结核抗痨治疗最少要在6个月以上[8]。由于骨科感染应用抗菌药时间较长,因此在用药时要根据患者全身机能的状态、年龄等选择不良反应小,安全范围大的抗菌药物。β2内酰胺类林可霉素和磷霉素毒副作用相对较小,用药较安全。喹喏酮类药物除第一代产品萘啶酸外,不良反应均轻微,尤其是第三代氟喹喏酮类使用安全,不良反应发生率平均在5%,大多数患者可接受,值得注意的是喹喏酮类可出现骨与关节的损害。动物实验发现[4]喹喏酮类使幼龄动物承受重力关节的软骨腐蚀,抑制四肢增长发育,限制了儿童、妊娠期妇女、哺乳期妇女的使用。喹喏酮类偶可发生严重的多系统的损害,以溶血表现为主,伴有肾功能不全,凝血异常或肝功能不全。当肾功能减退及高龄患者有生理性肾功能减退时,应用主要经肾排出的氧氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星、依诺沙星等药物时,需根据肾功能减退程度减量。克林霉素一般不良反应较轻,但值得注意的是,注射给药停药后,药物在粪便中的抗菌活性仍可保持5d以上,因此在停药后结肠内敏感菌的生长仍受到的抑制,导致伪膜性结肠炎,其发生率各地报道不一,为0.01~10%。口服引起的伪膜性结肠炎的发生率比注射给药高3~4倍,而且在老年人及危重患者中更常见。一旦出现腹泻或肠炎应立即停药,病情严重者可口服万古霉素0.125~0.5g,qd治疗。总之,骨与关节感染性疾病在选择抗菌药物时,主要应根据感染菌的种类、对药物的敏感性、药物对骨组织的穿透力,进入骨组织的浓度,维持时间和毒、副作用全面考虑,合理选用。

参 考 文 献
1 戴自英,刘裕昆,汪复.实用抗菌药物学[M].第2版,上海:上海科技出版社.1998.30235,3542356,2752277
2  吴永东.克林霉素的药理特点与临床应用[J].国外医药抗生素分册,1995,16(2):104
3  陈新谦,金有豫.新编药物学[M].第14版,北京:人民卫生出版社.1997.84289
4  [美]J•S•沃尔夫森,D•C•胡珀编著.姜素椿,宋克主译.喹喏酮类抗微生物药物[M].北京:人民军医出版社.1991.131,132,190
5  刘学刚,黄公怡,曹国颖.抗生素在骨与关节中浓度分布的实验观测[J].中华骨科杂志,1995,15(10):698
6  王明华,江让.鸡急性血源性骨髓炎的药物治疗研究[J].浙江医科大学学报,1989,18(2):49
7  王子平,顾友文,康正红,等.骨科无菌性手术抗生素的预防应用 [J].中华骨科杂志,1995,15(3):161
8  赵炬才,张铁良.骨与关节感染外科学[M].北京:中国医药科技出版社.1991.15217,37
9  李兴华,母心灵,董桂香,等.细菌培养及药敏试验对骨科感染性疾病的意义[J].骨与关节损伤杂志,1998,13(3):161
10 陈立,廖前德.预防性应用抗生素的时机与骨科手术感染率相关性分析[J].实用医学杂志,2000,7(5):369
11 李家泰,张风凯,潘石,等.亚胺培南及其它6种头孢菌素对临床分离的888株致病菌抗菌谱及耐药率的比较[J].中国新药杂志, 1995,4(5):40243
12 李冬梅,黄群邦,林祥伟,等.803株革兰氏阴性杆菌的来源组成及耐药性分析[J].中国抗生素杂志,2000,25(5):3712372
 (2002-05-27收稿)
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