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伏立康唑经验性治疗血液系统恶性肿瘤合并真菌感染30例临床观察

沈杨 游建华 孙慧平 李军民 沈志祥
上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科
 
摘要
目的:评估伏立康唑经验性治疗系统恶性肿瘤合并侵袭性真菌感染的安全性和疗效。患者与方法:入选本研究的患者为2006.9至2007.3的血液科入院患者,年龄超过18岁。患者的基础疾病为血液系统恶性肿瘤,发热合并中性粒细胞缺乏(中性粒细胞绝对计数,ANC<500x109/L);广谱抗生素治疗5天以上无效;具有真菌感染的危险因素;脏器功能无失代偿。伏立康唑的使用方法为第一天300mg,加入生理盐水250ml,静脉点滴,持续1小时,每日2次;随后每天200mg,加入生理盐水250ml,静脉点滴,持续1小时,每日2次,每日2次。结果:最常见的不良反应为肝功能异常、消化道反应和视觉异常。20例患者(66.6%)在粒缺期间体温恢复正常,另10例患者中,5例(16.7%)在粒缺恢复后体温恢复正常。2例患者死亡,没有发生爆发性真菌感染。结论:伏立康唑是血液系统恶性肿瘤合并真菌感染经验性治疗安全和有效的药物。
 
关键词
伏立康唑   经验性治疗   血液系统恶性肿瘤  安全性  疗效
 
 
血液系统恶性肿瘤合并侵袭性真菌感染的发生率逐年提高,成为治疗的一个非常重要的并发症。临床上,真菌的诊断可分为疑诊、临床诊断和确诊[1],但由于真菌的检出率较低,临床确诊侵袭性真菌感染较少[2, 3],多数情况下以对疑诊患者进行经验性治疗为主。另一方面,血液疾病合并侵袭性真菌感染往往预后较差,尤其在粒缺患者中,早期诊断和早期经验性治疗对于改善患者的预后尤为重要[3, 4, 5]
伏立康唑(voriconzaole)是一种新的唑类抗真菌药物,对曲菌属,念珠菌均有较好的抗菌谱。伏立康唑的作用机制是抑制真菌中由细胞色素P450 介导的14α-甾醇去甲基化,从而抑制麦角甾醇的生物合成[6]。本研究的目的就是评估伏立康唑经验性治疗系统恶性肿瘤合并侵袭性真菌感染的安全性和疗效。
 
患者与方法
试验设计
    本试验的设计为单组、开放性临床研究。
 
试验目的
    本试验的主要目的是评估伏立康唑经验性治疗血液疾病合并侵袭性真菌感染的安全性。次要目的是评估该药经验性治疗的疗效,包括下列研究终点:粒缺期间热退、患者生存、爆发性真菌感染的发生。
 
入选患者
    入选本研究的患者为2006.9至2007.3的血液科入院患者,年龄超过18岁。患者的基础疾病为血液系统恶性肿瘤,发热合并中性粒细胞缺乏(中性粒细胞绝对计数,ANC<500x109/L)。这些患者必须符合下列条件:①广谱抗生素治疗5天以上无效;②不同时接受其他抗真菌药物的治疗;③不同时接受可能影响细胞色素P450的药物;④女性不处于妊娠期和哺乳期;⑤无失代偿的心脏、肝肾功能异常:射血分数(EF)正常、转氨酶、胆红素、肌酐、尿素氮不超过正常上限(ULN)2倍;⑥患者预期寿命>3个月;⑦患者必须ECOG1-2。同时,患者必须至少具备下列真菌感染高危因素中的一条:①粒缺继续持续时间估计超过1周;②接受氟达拉滨或削减淋巴细胞的单抗(如利妥昔单抗)治疗;③同时接受长期皮质激素药物治疗。
排除标准包括:①明确为细菌感染的患者(如菌血症);②对伏立康唑过敏;③具有眼部症状。
 
治疗方法
    伏立康唑的使用方法为第一天300mg,加入生理盐水250ml,静脉点滴,持续1小时,每日2次;随后每天200mg,加入生理盐水250ml,静脉点滴,持续1小时,每日2次,每日2次。
    治疗的持续时间为体温好转粒缺恢复后继续使用3天;若患者粒缺期间体温未好转,最大使用2周;若患者在治疗期间明确感染为真菌感染,则根据临床医师决定可延长用药时间,最大使用时间为1个月。
    停药指征如下:. ①临床情况恶化或入选1周后没有明显改善;②真菌感染完全清除;③治疗疗程达4周;④应用伏立康唑期间出现爆发性真菌感染;⑤严重不良事件。
 
安全性监测
    用药期间需对患者的病史、临床症状和体征每日进行,必须监测用药前,用药结束,用药后1小时和2小时体温,记录用药期间最高体温和非输注期间(用药结束,用药后1小时和2小时)最高体温。实验室检查包括:外周血细胞计数,每日1次;肝肾功能、电解质、血糖,每周2次,出凝血指标(PT INR),每周2次。其他包括:胸片,每周1次;基线有心电图异常需每周1次复查。微生物学检查(血、痰、咽拭或其他部位),每周1次。其他检查根据研究者的决定进行。
 
结果
患者人口学资料
2006.9-2007.3共入选30例患者,其中男性18例,女性12例,年龄24-62岁,中位43岁。基础疾病的构成表见表1。
1. 患者人口学资料


  例数(%)
性别
  男性
  女性
基础疾病
AML
ALL
NHL
 
18(60)
12(40)
 
18(50)
9(30)
3(10)


注:AML:急性髓细胞白血病;ALL,急性淋巴细胞白血病;NHL,非霍奇金淋巴瘤
 
安全性
伏立康唑治疗期间的所有不良事件及严重程度见下表所示:
3. 伏立康唑治疗期间患者出现的不良事件及严重程度


不良事件 患者例数(%)
肝功能异常
I级
III级
消化道症状
I级
III级
输注相关反应(寒战、发热)
I级
低钾血症
I级
视觉异常
I级
III级
皮疹
I级
3(10.0)
2(6.7)
1(3.3)
4(11.1)
3(10.0)
1(3.3)
1(3.3)
1(3.3)
2(6.7)
2(6.7)
3(10.0)
2(6.7)
1(3.3)
1(3.3)
1(3.3)


 
    WHO分类3级及以上的不良事件包括:1例患者出现III级转氨酶升高,1例患者出现III级消化道反应,1例患者出现视觉障碍。
在发生肝功能异常的患者中,1例(III级)既往有乙肝病史,考虑其肝功能异常与HBV化疗后重激活有关。视觉异常均为视力降低,共3例患者,其中1例证实发生眼底出血,该患者同时有血小板减少,其临床相关性有待进一步明确。输注相关反应发生率较低,仅1例患者(3.3%)。
 
疗效
粒缺期间热退
    20例患者(66.6%)在粒缺期间体温恢复正常,另10例患者中,5例(16.7%)在粒缺恢复后体温恢复正常。
另5例体温未恢复正常者,1例患者在治疗1周后,血培养提示为大肠杆菌败血症。另4例患者均为基础疾病未好转(3例AML,1例ALL)。
 
患者生存
    入选患者在经验性治疗2周后,2例患者发生死亡,1例患者出现肺部“空洞样改变”,考虑为真菌感染的晚期表现,另1例患者死于基础疾病进展。
 
爆发性真菌感染
    所有接受伏立康唑经验性治疗的患者均未发生爆发性真菌感染。
 
高度疑似患者疗效
    本试验中,临床高度疑似患者的定义如下:①出现典型影像学改变,如“光晕征”或“新月征”;②真菌的血清学试验阳性;③真菌定殖:口咽部等反复培养同一菌落生长,百分数超过70%。[3, 5]
    5例患者出现典型胸部CT异常改变,4例患者表现“光晕征”,其中3例患者均获得改善,1例患者出现空洞,该患者治疗无效,5天后死亡。
血清学阳性(β1,3-葡聚糖)有3例患者,该3例患者均获得好转,好转后复查血清学试验转阴。
真菌定殖患者2例,均获得临床好转。
 
讨论
    血液系统疾病合并侵袭性真菌感染(IFI)是非常严重的并发症之一,具有较高的死亡率。深部真菌感染诊断的金标准是病原学确诊,包括常规直接镜检、培养和组织病理学检查,但这些方法阳性率低,难以满足临床需要[3, 5]。目前临床上将IFI诊断分为疑诊、临床诊断和确诊,在不同诊断阶段给与的治疗也相应称为经验性治疗(empirical therapy)、抢先治疗(pre-emptive therapy)和病原学治疗[1]。由于早期诊断和早期治疗对于改善IFI的预后具有非常重要的意义,同时明确诊断也较为困难,因此早期的经验性治疗显得尤为重要[2, 3]

    IFI的流行病学研究发现,在血液系统恶性肿瘤合并IFI中,念珠菌的发生率逐渐减低,而曲菌则明显增加,甚至在进行干细胞移植的患者中,曲菌感染的发生率已经超过念珠菌[7, 8]。而目前临床上应用最为广泛的氟康唑,除了对白色念珠菌,对非白念、曲菌属均耐药。伏立康唑是一种新的唑类抗真菌药物,其作用机制是抑制真菌中由细胞色素P450 介导的14α-甾醇去甲基化,从而抑制麦角甾醇的生物合成。它对于念珠菌和曲菌感染均有较好的疗效,尤其对于曲菌,目前部分临床试验的结果显示,其疗效已经优于两性霉素B,同时其毒副作用较轻[7, 8]。因此伏立康唑治疗血液系统恶性肿瘤合并IFI是具有一定优势的。

    本研究的结果发现伏立康唑治疗血液系统疑似IFI的安全性较好,WHO III级以上的不良反应为肝功能异常、视觉障碍和消化道反应,而且均是可逆的。在疗效方面,一个理想的经验性抗真菌药物应包括以下特点[6, 9]:①成功清除基线IFI;②预防爆发性IFI;③没有因缺乏疗效和毒性退出治疗;④粒缺期间体温恢复正常。本研究的结果显示,伏立康唑在所有的研究终点均有较好的疗效:20例患者(66.6%)在粒缺期间体温恢复正常,5例(16.7%)在粒缺恢复后体温恢复正常;在经验性治疗2周后,2例患者发生死亡,其中1例为基础疾病进展;经验性治疗的患者均未发生爆发性真菌感染。在5例出现典型胸部CT异常改变的患者,3/4例早期表现(“光晕征”)患者获得改善,1例晚期表现(“空洞”)治疗无效,这提示早期的经验性治疗对于改善预后非常重要。同时本研究的结果发现,治疗无效的患者中,4例基础疾病未获好转,这提示基础疾病的好转对于改善预后至关重要。

结论
伏立康唑是治疗血液系统恶性肿瘤合并IFI安全而有效的药物,值得进一步随机化对照研究进行探索。
 
参考文献
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